Copyright 2018 - Harc a Női Szívekért Alapítvány
  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

Szerző: Prof Dr. Császár Albert 

Észak Amerikában és Európában egyértelműen a szív-érrendszeri megbetegedések jelentik a vezető halálokot. A vizsgálat szempontjából kitüntetett szubpopuláció, a posztmenopauzális korú női lakosság mortalitásában az USA adatai szerint kb. 45%-os arányban van jelen a kardiovaszkuláris halálozás.

Epidemiológiai megfigyelések 

Sajátos, hogy Magyarországon e tekintetben súlyosabb a helyzet, így a klimaktérium utáni magyar női lakosság 59%-a hal meg szív-érrendszeri ok következtében. Az említett országokban a szív- és érrendszeri halálozás csökkenő tendenciát mutat, hazánkban éppen ellenkező irányú változás figyelhet meg, az érintett női populáció szív- és érrendszeri halálozása 1979-89 között mintegy 10%-kal emelkedett, és ez a tendencia jelenleg is érvényes.  

A jövőt tekintve egyértelmű, hogy bármilyen beavatkozás, amely a középkorú és az idősebb nők kardiovaszkuláris megbetegedésének gyakoriságát segíteni képes, igen nagy hatást gyakorolhat az összpopulációs halálozási eredményekre is.  

Fertilis életkorban a nők kardiovaszkuláris morbiditása és mortalitása szignifikánsan, mintegy 50% alacsonyabb, mint a hasonlókorú férfiaké. Az életkor előrehaladásával ez a védettség fokozatosan csökken, majd megszűnik. Vannak olyan megfigyelések, hogy a kardioprotektivitás csökkenése nem elsősorban a kor, hanem a menopauza után eltelt idő függvénye. Hazánkban végzett felmérések szerint (MENOKARD I és II vizsgálat) a menopauzávan lévő, döntően panaszmentes, önkéntesen jelentkező nők körében a hypercholesterinaemia több mint 70%-ban, a hypertonia közel 30%-ban és a hasi obesitas pedig a 80%-os mértéket is meghaladó mértékben fordult elő. Ha a perimenopauzában lévő nők között elkülönítve vizsgáljuk a még menstruáló, tehát ösztrogénnel megfelelően ellátott, ill. a már posztmenopuzában, tehát ösztrogénhiányos állapotban lévők csoportját, akkor a korábban említett, mintegy 50%-os védettséget figyelhetjük meg a még menstruálók javára. Egyes adatok szerint a menopauza után két évvel a jelzett védettség megszűnik, és a posztmenopauzában lévő hölgyek és azonos korú férfiak szív és érrendszeri halálozása hasonló értéket mutat. Ezek a folyamatok mind természetes, mind művi úton bekövetkező menopauza (overectomia) esetén hasonlóan alakulnak. (Igazán nem megfejtett jelenség, hogy a petefészkek kivétele nélkül elvégzett méheltávolítások után a atherosclerosis lép fel, mintha ösztrogénhiány lenne, sőt bizonyos megfigyelések szerint ilyen állapotokban az atherosclerosis még gyakrabban fordul elő, mint a méh és a petefészek együttes eltávolítása után.) 

Az általánosságban megfigyelt kardiovaszkuláris morbiditási és mortalitási adatok mellett nagyon hasznosak voltak a célzott epidemiológiai tanulmányok is. Ezek közül az egyik legjelentősebb a Nurses’ Health Study, ahol közel 60.000 hormonterápiában részesült nő adatait vizsgálták, és megállapították, hogy az ösztrogén pótlás a szív- és érrendszeri kockázatot 40-60%-kal csökkenti. A Lipid Research Clinics program során több mint 2000 nőt követtek 8 és fél éven keresztül, amelynek során a hormonterápia alkalmazása 37%-os kockázatcsökkenést hozott lére. A National Registry of Myocardial Infarction felmérésből közel 115 ezer nő adatait elemezték. A vizsgálat megállapította, hogy az akut miokardiális infarktuson átesett nők körében a hormonkezelés a mortalitást 35%-kal csökkenti. Egy 1972 és 1990 között publikált klinikai vizsgálatok metaanalízisét tartalmazó elemzés szerint az ösztrogén 30%-os, a kombinált terápia 34%-os kockázatcsökkenést képes létrehozni. 

A kardiovaszkuláris megbetegedések esetében nem csak a koronária történésekről kell szót ejtenünk, hanem az egyéb vaszkuláris területeken lévő történések is idetartoznak. A korai epidemiológiai vizsgálatok szerint az ösztrogénterápia mellett a stroke előrefordulásának relatív kockázatát 0,6-0,7-nek adták meg. Egy 20 ezer asszonyt vizsgáló svéd tanulmány szerint a stroke incidenciája mind az ösztrogén monoterápia, vagy kombinált ösztrogén-gesztogén kezelés esetén 0,5-0,8-nak bizonyult. Érdekes módon ezzel szemben a Nurses’ Health Study és az Iowa Women’s Health Study adatai nem igazolták a hormonterápia protektív hatásosságát agyi vaszkuláris katasztrófák vonatkozásában.

Az obszervációs vizsgálatokkal kapcsolatban nagyon sokféle aggály merült fel, amelyek közül talán a legfontosabb, hogy a saját elhatározásból hormont szedők és nem szedők ilyettén történő besorolása nem felel meg a randomizáció feltételeinek.  

További jelentősfokú hibalehetőség, hogy a hormonszedés nem „vak”, azaz titkolt felállású, ugyanakkor a nagyobb öngondoskodású és megfelelő complience-vel bíró egészségesebbek köréből kerülnek ki a hormonszedők.  

További hibás szelekciót jelent, hogy a hormonkezelést felíró orvosok a kardiovaszkuláris érintettségre utaló hölgyek esetében nem javasolják a hormonterápiát. A hormonterápiában részesülők esetében az állandó kontroll vizsgálatok szorosabb odafigyelést jelentenek, amely ugyancsak torzító, egyenlőtlenséget okozó tényező. 

A Nurses’ Health Study vizsgálói újból áttekintve az adatokat felfedezték, hogy - miután két évente történtek a felülvizsgálatok - az első periódusban, akik hormont szedtek, de valamilyen – akár kardiovaszkuláris – betegség miatt abbahagyták a kezelést, automatikusan a nem-szedők csoportjába kerültek besorolásra. Tehát az obszervációs vizsgálatok nagyon sokféle technikai bizonytalanságot tartalmaztak a valós folyamatok objektív megítélése szempontjából.

 

Intervenciós vizsgálatok 

Az epidemiológiai tanulmányok alapján felvetett kérdések vonatkozásában az intervenciós vizsgálatok hozhatnak objektív választ. Két kiemelkedő vizsgálat, a HERS (Heart and Oestrogen/Progestogen Replacement Study) és a WHI (Women’s Health Initiative) végül is nagyon sok szempontból megvilágította, hogy a hormonterápia esetében jóval összetettebben és árnyaltabban kell értékelnünk a hatásokat. A HERS tanulmány során 2763 posztmenopauzában lévő nő vett részt, akiknek az átlag életkora 67 év volt, és mindenkinél előzetesen igazolt koszorúérbetegség volt kimutatható (szekunder prevenció). A betegek randomizáltan placebo és hormonterápiát kaptak, majd átlagosan 4,1 éven keresztül követték őket. A homonkezelt csoportban a betegek LDL-koleszterin szintje 15%-kal csökkent, míg a HDL-koleszterin szintje 10%-kal nőtt a várakozásoknak megfelelően. A vizsgálat kemény végpontja szerint bejelentett nem-fatális miokardiális infarktus és koszorúér halálozás kombinációját tekintve azonban nem volt szignifikáns különbség a két csoport között, sőt a vizsgálat első négy évében – bár csak tendencia jelleggel – a kezelt csoportban növekedett a koszorúér események száma.  

További előnytelen hatás volt, hogy az első két évben a thromboemboliás események számának emelkedését figyelték meg. Mindezek alapján érthető, hogy szakmai állásfoglalás kimondta, hogy a kombinált hormonpótló (CEE+MPA) kezelés szekunder kardiovaszkuláris prevenció céljából nem ajánlott.  

A WHI vizsgálat csaknem 17 ezer legalább 10 évvel a menopauza után lévő nő kezelését indította el, ahol a résztvevők átlag életkora 63 év volt. A placebo mellett csak ösztrogént (CEE) ill. kombinált hormonterápiát (CEE+MPA) kaptak a résztvevők. A követést 8 évre tervezték, de a vizsgálatot hamarabb le kellet zárni a kedvezőtlen hatások miatt, azaz a kombinált ágat 3 év után, az ösztrogénkezelést 5 év után állították le. 

A WHI vizsgálat mindkét hormonterápiás ágát tekintve a kardiovaszkuláris végpontok vonatkozásában hatástalanságot találtak. Mindkét ágon a stroke és a vénás thrombosis rizikója szignifikánsan fokozódott, míg a csípőtörések száma mindkét kezelés során egyértelműen csökkent. Két végpont esetében volt eltérés a kezelési módok között: a mellrák és a colorectalis rák előfordulása a kombinált terápia során növekedett, míg a monoterápia során előfordulásuk csökkent. Ezen adatok jelentőségéről a szakmai vélemények megoszlottak, hiszen számos zavaró tényező volt jelen (pl. a korábbi hormonterápia kérdése, a rákos megbetegedések lehetséges elkésett diagnózisa, stb.). Figyelemre méltó volt viszont, hogy a kombinált terápia első évében a kardiovaszkuláris események száma szignifikánsan megnőtt, majd a későbbi években csökkent. 

A WHI Memory Study, mint kiegészítő vizsgálat azt mutatta ki, hogy mindkét ágon a demencia fokozódott és kogenitiv funkcióromlás is megállapítható volt. 

A WHI tanulmány egyik legfőbb kritikájának tartható, hogy itt is idősebb hölgyek vettek részt a vizsgálatban, így a résztvevők igen jelentős részénél több kardiovaszkuláris rizikófaktor volt jelen, tehát előrement atherosclerotikus elváltozások fennállása valószínűsíthető volt. Az utóelemzések során a legfiatalabb vizsgálati alcsoport (50-59 évesek) esetében, - bár csökkent a rizikó nagysága- a kezelés statisztikailag itt sem bizonyult szignifikánsnak.

 

klinikai ellentmondások lehetséges okai 

A két legreprezentatívabb vizsgálat (HERS, WHI) és egyéb tanulmányok eredményei alapján (1. táblázat) egyértelművé vált, hogy mind az önállóan adott ösztrogén (CEE), valamint a hozzáadott MPA kombináció nem csökkentette a kardiovaszkuláris végpontok megjelenését sem a primer, sem a szekunder prevenciós viszonyok között. Napjaink egyik kihívása, hogy miképpen magyarázható meg az in vivo megfigyelt hormonhatások, az obszervációs felmérések, és az intervenciós tanulmányok során kapott eredmények közötti ellentmondás.  

1. Ebben a vonatkozásban az egyik legelfogadottabb magyarázat az ún. „egészséges endotel” szerepe. Ez azt jelenti, hogy az ösztrogén az előbbiekben részletesen tárgyalt kedvező hatásait a még fiziológiás funkcióval rendelkező, így atherosclerotikus elváltozásokkal nem terhelt erek esetében képes csak érvényesíteni. Erre elsődlegesen az experimentális adatok utalnak, azaz a majmokon és patkányokban végzett megfigyelések szerint léziómentes állapotban elkezdett hormonterápia egyértelműen csökkentette az atherosclerosis kialakulását, ill. azok megléte esetén a még érintetlen szakaszok esetében ugyancsak gátolta az atherosclerosis megjelenését. Ennek tükrében a WHI tanulmány újraértékelése szükséges, ti. ebben az esetben – jóllehet primer prevenciós vizsgálatról van szó – a kezeltek jelentős része több kardiovaszkuláris rizikófaktorral rendelkezett, így az atherosclerosis minimálisan közepesen súlyos állapotára vonatkozik a megfigyelés és nem egészséges viszonyokra.  

2. Annak ellenére, hogy a koszorúér eredetű szívbetegség incidenciája és prevalenciája a posztmenopauzális nők körében – a nem- menopauzális nőkkel összehasonlítva – nagyobb, ennek létrejöttében a menopauzának és az endogén ösztrogén kiesésének független szerepe többek szerint ellentmondásos. Vannak olyan megfigyelések, hogy a koszorúér betegségekkel kapcsolatos mortalitási arányok nem fokozódnak a természetes menopauza tájékán vagy azt követően sem. A koszorúbetegség kockázatának a korai természetes menopauzájú nők körében való látszólagos emelkedése pedig a dohányzás torzító hatásának lenne a következménye. Az endogén nemi hormonok szérumszintjei nem mutatnak korrelációt az atherosclerosis vagy a koszorúér események súlyosságával. A posztmenopauzális nők esetében pedig a korábbiakban részletesen ismertetett intervenciós vizsgálatok eredménytelensége is felveti az ellentmondás lehetőségét. 2006-ban jelent meg az a provokatív vélemény, amely a Framingham kohorsz adataira támaszkodva felvette, hogy a szív- és érrendszeri kockázati tényezők határozzák meg a menopauzális kórt, így pl. a petefészek iszkémiás léziója vagy az endokrin rendszert érintő káros befolyásolások révén. A szerzők kifejtik, hogy a magasabb premenopauzális szérum összekoleszterin szint szignifikáns összefüggést mutatott a menopauza korai megjelenésével, ugyanez volt jellemző a nagyobb testtömeg és a vérnyomás emelkedés premenopauzális megjelenésével kapcsolatban is. A felvetések azonban számos ponton kétkedést vontak maguk után, hiszen a szóban forgó kohorsz esetében a növekvő életkor és a gyógyszeres kezelés hiányának ellenére a koleszterin, a testsúly és a szisztolés vérnyomás értékei az egyének jelentős százalékában csökkenő tendenciát mutattak. Az ilyen jellegű ”kockázati tényező javulás” nehezen magyarázható, és mindenféleképpen torzító tényezők (pl. a betegségek) fennállását valószínűsítik. Hasonlóképpen nehezen értelmezhető, hogy a relatív testsúlynak mind az emelkedése mind pedig a csökkenése a menopauza korai jelentkezésével társult. Mindezek alapján a felvetett elmélet, azaz, hogy a vaszkuláris kockázati tényezők változásai befolyásolják az endokrin történéseket, és így előrehozzák a menopauzális életkort, korántsem tekinthető megalapozottnak.  

3. A női nemi hormonok kimutatott kedvező antiatherosclerotikus hatása és az intervenciós vizsgálatok során tapasztalt hormonterápia hatástalanság között feszülő ellentmondás magyarázatául az is szolgálhat, hogy a menopausa környékén nem csak a hormonszintek csökkenése jön létre. A felvetések szerint a hormonok hatása is gyengül, így elképzelhető az ösztrogén receptorok számának jelentős csökkenése, ill. a posztreceptoreális folyamatokban fellépő változások mérsékelik a hatást. Ez utóbbival lenne magyarázható, hogy a hormonterápia egy bizonyos kor után alig, vagy már egyáltalán nem képes kifejteni kedvező hatását.

4. A parallel megfigyelhető másik magyarázat szerint a férfiak „korai” atherosclerosis képében jelentkező fokozott kardiovaszkuláris érzékenysége lenne elsősorban az oka a nemek közötti különbségnek. Régóta vitatott kérdés, hogy ennek hátterében az androgéneknek lenne kiemelkedő szerepük. Az epidemiológiai vizsgálatok alapján az egyik legfontosabb kardiovaszkuláris rizikófaktor, a hipertónia megléte és a tesztoszteron szintek között nem volt kimutatható kapcsolat. Az sem egyértelmű, hogy az androgének milyen úton okoznak a vérnyomás emelkedését? Ez utóbbi vonatkozásában a legújabb kísérletes megfigyelések szerint a tesztoszteron a vesében direkt módon képes stimulálni a nátrium visszaszívódást, és a RAS egyes komponenseinek a szintézisét is stimulálja. Az androgének esetében a harmadik hatástani mechanizmus az oxidatív stressz fokozása lehet.  

Az androgénterápia a hatását elemző vizsgálatok alapján a kezelés azonban nem növeli a kardiovaszkuláris rizikót, sőt egyes eredmények szerint kifejezetten előnyös hatásai vannak, így a koronária vérátáramlást és az endotelfunkciót javítani képes. Az androgének befolyásolják a szérum lipidértékeket, csökkentik a HDL-koleszterin és a lipoprotein (a) szintjét, míg az LDL-koleszterin koncentrációját nem befolyásolják jelentős mértékben, ugyanakkor fokozzák makrofágok lipoprotein felvételét, és a HDL-be történő koleszterin effluxot is.  

Annak ellenére, hogy az elmúlt évek során lényeges adatok birtokába kerültünk, mégis az androgének kardiovaszkuláris rizikóstátusz fokozó hatásának kérdéskörében általánosan elfogadott bizonyíték még nem áll rendelkezésünkre! 

Összefoglalva, a felvetett ellentmondás feloldására egyértelmű válasz még nem adható, de minden bizonnyal az intakt endothelium állapota kulcsfontosságú tényező lehet. Ennek kapcsán természetesen annak a meghatározása szükséges, hogy melyik lehet az az időpont („timing” hipotézis), amikor a női hormonkezelésnek az elindítása hasznos lehet a kardiovaszkuláris események csökkentése szempontjából. Ennek a kérdésnek tisztázását célozza két prospektív vizsgálat (KEETS, ELITE), amelyek a korai ösztrogén prevenció hatásosságát elemzik.

 

A hormonterápia lehetséges módozatai 

Az obszervációs elemzések, az in vivo és experimentális adatok, valamint az intervenciós vizsgálatok közötti ellentétek alapján a hormonterápia hatásossága a feltételezések szerint elsősorban attól függ, hogy milyen a kezelést kapó személy vaszkulaturájának állapota. Ez természetesen függ az életkortól, valamint a kardiovaszkuláris rizikófaktorok fennállási idejétől és jellegétől. Az általános vélemény szerint hármas szabály fogalmazható meg, azaz 1) a hormonterápia hatásos egészséges erek esetében; 2) csekély hatásúnak vagy hatásnélkülinek tartható azokban az esetekben, ha már atherosclerotikus kezdeti léziók állnak fenn, és 3) károsnak tartható a kezelés, amikor már ún. komplikált léziók alakultak ki, amelyek többségében instabil plakkokat jelentenek.  

Az analízisek alapján a menopauzális korú hölgyek legalább felénél kezdeti léziók fellelhetők, és 20 esetből egynél már komplikált léziók is létrejöttek. Bonyolult kérdés, hogy vajon miképpen lehet ezeket az állapotokat in vivo feltérképezni és jellemezni. Bizonyos párhuzam vonható a carotis területén ultrahanggal érzékelhető plakkok, az IMT nagysága és a koszorúér atherosclerosisának súlyossága között, azonban erre vonatkozóan individuálisan alkalmazható konkrét kiszámítási eljárások nem állnak rendelkezésre. Az a megoldás látszik célszerűen, hogy a kardiovaszkuláris rizikóstátusz igen részletes jellemzése történjen meg, majd a kezelendő menopauzális tünetek súlyosságának megítélése szükséges, és végül a „mellékhatás/haszon” viszonya határozandó meg. Általánosságban elfogadható, hogy a hormonterápia azon hölgyek számára ajánlott, akiknél középsúlyos vagy súlyos tünetek alakultak ki, és ilyenkor a legkisebb dózist a lehető legrövidebb ideig alkalmazzuk, azaz pár hónaptól egy pár évig (maximálisan 5 évig!) terjedően. A stroke és a vénás thrombosis kialakulásának szempontjából a legveszélyesebb időszak a kezelés első két éve. A csak egy rizikófaktorral rendelkező, vagy ettől mentes hölgyek esetében ennek a kialakulási valószínűsége igen csekély.  

Külön hangsúlyozandó, hogy meglévő kardiovaszkuláris rizikófaktorokat a III. fejezetben foglaltak értelmében a lehető legnagyobb gondoskodással és kellő agresszivitással szükséges kezelni. A jelentős primer és szekunder kardiovaszkuláris prevenciós vizsgálatok eredményei szerint az antiatherosclerotikus kezelések indikációi és sikeressége a férfiaknál tapasztaltakkal azonos mértékű és a nőknél jelenleg tapasztalható alulkezelést fel kell számolnunk! 

A hormonterápia komplex megítéléséhez tartozik, hogy hosszútávú (5-6 éves ) vizsgálatok az ösztrogének közül csak a konjugált formával történtek, így valamelyest eltérő eredmények lennének várhatóak az E2, a noretiszteron és a levonorgesztrel vonatkozásában. Sokkal ígéretesebbnek látszanak viszont a hosszú ideig tartó transzdermális bevitel kapcsán várható eredmények, hiszen ennek során számot kellemetlen hatás (pl. CRP növekedés, fokozott thrombosis-készség) nem lép fel. 

 

Hasonlóképpen nagy várakozás előzi meg a napjainkban már elég széles körben elfogadott és ajánlott „kisdózisú hormonterápia” többéves alkalmazásával megfigyelhető eredményeket. Az alacsony dózisú kezelések esetében a lipoproteinekre, az áramlásmediált dilatációra és a PAI-1 szintre történő kedvező hatások megmaradása mellett jelentősen mérséklődik a CRP, az F1+2 koncentráció mövekedése és az antithrombin III. csökkenése. Feltételezhető, hogy létezik egy olyan optimális kisdózis, amelynél a hasznos előnyök megmaradása mellett esetleges kardiovaszkuláris szövődmények nem lépnek fel.