Copyright 2018 - Harc a Női Szívekért Alapítvány
  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

  • Nőnek kor nem árt; a megszokás örök varázsát nem koptatja el. William Shakespeare

  • Az életkor egy nőnél nem sokat jelent. A legjobb dallamokat a legöregebb hegedűk játsszák. Ralph Waldo Emerson

Szerző: Dr. Masszi Gabriella 

A nők kardiovaszkuláris veszélyeztetettsége a menopauza után megközelíti az azonos korú férfiakét. Az epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a rizikófaktorok között a magas vérnyomás előfordulási aránya, menopauza után biztosan meg is haladja a férfiak körében észlelt gyakoriságot.

A XX. században az életkilátások javulásával az élethossz jelentősen megnőtt, azonban a menopauza megjelenésének ideje nem változott. Így a nők életüknek közel egyharmadát posztmenopauzális, azaz hormonhiányos állapotban töltik el. A menopauzát követően a kardiovaszkuláris megbetegedések aránya ugrásszerűen megnő, és a halálozási statisztikák első helyén a miokardiális infarktus áll nők esetében is. Az epidemiológiai vizsgálatok kimutatásai szerint - bár a diasztolés vérnyomás minden életkorban a férfiaknál magasabb - a nők szisztolés vérnyomás görbéje 55 éves kor körül keresztezi a férfiak vérnyomásgörbéjét és tartósan magasabb értékeket mutat(1, 2). A hipertónia az egyik legjelentősebb kockázati tényező, mely a posztmenopauzális nők körében gyakoribb, mint a hasonló korú férfiaknál. Ez az eltérés a magasabb életkorban tapasztalható: míg 45-és 55 éves kor között minden tizedik, addig 65 éves kor felett már minden harmadik nőnek magas a vérnyomása. A hipertónia kialakulásában az életkoron túl a női nemi hormonok hiánya is szerepet játszhat tekintve az ösztrogén - számos kísérletes és humán vizsgálatban is igazolt - vaszkuloprotektív, vazodilatatív, endotél diszfunkciót javító hatását, melyhez a kardiovaszkuláris rizikó szempontjából lipid és szénhidrát háztartás vonatkozásában is kedvező metabolikus befolyások társulnak. A hemosztázisra gyakorolt befolyás Janus-arcú lehet, kedvező és kedvezőtlen tényezők eredője fogja megszabni az ösztrogén aktuális hatását (3). A nők kardiovaszkuláris veszélyeztetettségének kérdése azért is különösen fontos, mert manifesztálódott koszorúér megbetegedés esetén a nők betegségének felismerése, kezelése és kimenetele is, úgy tűnik, kedvezőtlenebb, mint a férfiaké(4-5). A postmenopauzális nők rizikó státuszának befolyásolása a nők speciális helyzetéből fakadóan megkülönböztetett figyelmet érdemel a korai beavatkozásból származó előnyök miatt.

A negyvenéves kor után a petefészkek ösztrogéntermelő képessége fokozatosan csökken a működő folliculusok számának csökkenésével arányosan. Az évek alatt végbemenő folyamat elsősorban atresia következménye, melynek során a születéskor észlelhető 1-2- millió csírasejtből menarcheban már csak kb. 400 000 marad meg. A folliculusok számának csökkenése a 40. életév körül gyorsul fel, ezzel párhuzamosan anovulációs ciklusok alakulnak ki, és a plazma ösztradiol tartalma töredékére csökken. Fiatal nőknél a menstruációs ciklusban a plazma átlagos ösztradiol szintje 200 pikogramm / ml: (follicularis fázisban 50 pikogramm /ml - a ciklus közepén 400pikogramm /ml, -lutealis fázisban 190 pikogramm / ml) menopauza után 30 pikogramm / ml, tehát tizede a fertilis korban mérhető értékeknek. A hormonszintek csökkenésével párhuzamosan a menstruáció először csak rendszertelenné válik, majd végleg megszűnik. A változás kora körül jelentkező klinikai tünetek lényegében az ösztrogén hiányára vezethetők vissza. Számos megnyilvánulási formája vazomotoros, neuroendokrin, urogenitalis, kötőszöveti, valamint az érrendszer működési zavaraival hozható összefüggésbe. Az ösztrogénhiányos állapot változatos tünetei hőhullámokban, álmatlanságban, a kedélyállapot zavaraiban nyilvánulhatnak meg, a koncentrálóképesség, a memória és a kognitív funkciók csökkenése mellett, melyek önbizalomhiányhoz, tartós depresszív állapothoz vezethetnek. A genitalis tractus atrophiája mellett inkontinencia is megjelenhet. .Mindezekkel együtt a koszorúér megbetegedés rizikófaktorai - a hipertónia, a lipidprofil kedvezőtlen irányú változása, az elhízás, a csökkent glukóz-tolerancia és inzulin-rezisztencia kialakulása - az ösztrogén hiányos állapotnak szerves részét képezhetik a posztmenopauzában(6).

Az ösztrogén hatásainak rendkívül széles skáláját ismertük már meg, melyeknek alapját a testszerte elhelyezkedő ösztrogén receptorok és a fehérjeszintézisen vagy szintézisgátláson alapuló hatásmechanizmusok képezik. Az intracellulárisan elhelyezkedő alfa- és béta- receptorokat nyugalmi állapotban ún. hősokk (heatshock) fehérjék stabilizálják, megakadályozva a DNS hormon válaszadó részéhez való idő előtti kötődést. A megfelelő hormon jelenlétében a receptor aktiválódása mellet a hősokk fehérje leválik, és a hormon-receptor komplex a sejtmagban a DNS megfelelő kötőhelyéhez kapcsolódva transzkripcióval génátírás útján messenger RNS-t képez. A képződött mesenger RNS végül a riboszomákban spcifikus fehérjék szintézisének serkentését, ill. gátlását idézi elő, melyek az effektor sejteken további információkat közvetítve helyileg autokrin, paracrin módon hathatnak.  

Ösztrogén receptorok nemcsak az elsődleges nemi szervekben találhatók. Nagy számban mutathatók ki a csontokban, a bőrben, a májban, az agyban, a szívben, az erek falában stb., és hatásaik rendkívül változatos formákban nyilvánulhatnak meg (7).  

 

Lokális hatások: 

A lokális hatásokban alapvetően két válaszreakció típust különíthetünk el: 

 

1. Gyors válasz: 

1 (nongenom) típusú, 5-10 percen belül kialakuló  

2 ösztrogén hatások, melynek ioncsatornákon gyakorolt behatások és  

3 a NO felszabadításra vezethetők vissza ( pl.: Ca antagonista hatás, NOs serkentése). 

 

2. Lassú válasz: 

4 (genom) típusú, órák, napok szükségesek a hatás kialakulásásához,  

5 mely a fentiek szerinti génátírás útján megy végbe.  

 

1./ A gyors válasz hátterében, melynek mechanizmusa percek alatt beindul, a nitrogén monoxid szintézisét serkentő NO szintetáz aktivitásának serkentése áll, ami a normális endotélium vasoregulatorikus képességének egyik tényezője. Ösztrogén jelenlétében NOs aktiválásával vasorelaxaló hatású nitrogénmonoxid jön létre, mely hatását guanilátcikláz aktiválása során cGMP jelenlétében csökkent Ca ion beáramlás és Ca ion sejten belüli felszabadulás mellett relaxacióban fejti ki. Számos kísérlet és humán vizsgálat is igazolta az ösztrogénnek ezt a közvetelen, az erek falára kifejtett vasodilatatív hatását. A kutatások a relaxaciós készség fokozódását, az erek tónusának modulálását, az áramlás növekedését igazolták. E hatások a kardiovaszkuláris rendszer védelmét szolgálják. A 17 beta ösztradiol ilyen típusú hatásait érfali simaizomsejtekem. szívizomsejtekben, izolált koszorúérgyűrűn, méh artériáin egyaránt kimutatták.  

 

2./ Számos mechanizmus vált ismertté, mely az ún. lassú (genom) válasz kialakításában játszik szerepet. Ez a közismert szteroid receptorokra jellemző transzkripciós mechanizmus.  

Az 1. táblázat foglalja össze azokat a hatásokat, melyeket az ösztrogén vaszkuláris és nem vaszkuláris sejteken egyaránt létrehozhat. 

 

1. táblázat: Az ösztrogén kardiovaszkuláris rendszerben kifejtett ún. lassú (genom) hatásai: 

 

Ösztrogén által szabályozott gén Élettani hatások 

Vaszkuláris sejtek  

prosztaciklin szintetáz értágulat 

endothelialis NO szintetáz értágulat (melynek hatása a gyors választ elhúzódóvá teheti) 

indukálható NO szintetáz értágulat (érfali sérüléskor) 

endothelin érösszehúzódás 

kollagén mátrixmetalloproteáz érfali mátrix formáció 

E-szelektin sejt kitapadás 

vaszkuláris sejt adhéziós molekula sejtek kitapadása 

vaszkuláris endoteliális növekedési faktor angiogenezis, endotélsejtek védelme 

Nem vaszkuláris sejtek  

Növekedést és fejlődést szabályozó gének  

transzforming faktor, epidermiális növekedési faktor PGDF (platelet derived growth factor) sebgyógyulás, sejtszaporodás, az érfali sérülésre adott válasz során 

koagulációt és fibrinolyist szabályozó gének  

szöveti faktor fibrinogen protein S alvadási faktorok( VII,XII) PAI-1 ,TPA, antithrombin III hemosztázis, thrombozis, fibrinolízis, antikoaguláció 

Egyéb gének  

leptin, apolipoproteinA,B,D lipoproteinA elhízás, zsíranyagcsere és ateroszklerózis 

angiotenzin konvertáló enzim AGII -I ér összehúzódás, hipertrófia 

 

Az ösztrogén szisztémás hatásai: 

Az ösztrogén szistémás hatásai a lipidekre, a cukoranyagcserére és a hemosztazisra gyakorolt hatásokban foglalhatók össze.  

A lipid profil ösztrogén hatására kedvező irányban változik. A hepatikus LDL receptorszint növelés a plazma LDL koleszterin szintet csökkenti, a lipoprotein lipáz gátlás és az apolipoprotein A-szintézis fokozás pedig a HDL koleszterin szint növekedését idézi elő. Ezek együttesen az összkoleszterin szint csökkenéséhez és az LDL/HDL koleszterin arányának kedvező irányú változásaihoz vezetnek. A triglicerid szint p.os adagolt ösztradiol mellett növekszik, amit transzdermalisan alkalmazva a first pass effektus elkerülésével csökkenteni lehet. 

A vizsgálatok szerint a thrombogen lipoprotein A-szint is csökken további kedvező hatást gyakorolva a vaszkuláris protekcióra.  

A cukoranyagcserében az inzulinszint csökkentésével és az inzulin érzékenység fokozásával a kedvezőtlen metabolikus helyzetet tovább javíthatja(8). 

A metabolikus tényezők kedvező változására prospektív randomizált vizsgálat eredménye is támpontot ad; ezt tanúsítja a PEPI vizsgálat, melyben a hormonpótlás kardiovaszkuláris rizikó faktoraira gyakorolt hatásait 875 egészséges, posztmenopauzális korba érkezett nő részvételével elemzték placebo kontrolláltan, 4 vizsgálati ágon. A vizsgálat utánkövetési ideje 3,5 év volt. A kedvező lipid parameterek mellett (összkoleszterin és LDL koleszterin szint csökkenés,HDL koleszterinszint emelkedés) nőtt az inzulin érzékenység és a vérnyomás nem változott (9). 

A hemosztázisra gyakorolt hatások összetettek. A plasminogen aktivátor inhibitor-1 és a fibrinogén szint csökkenése mellett - antithrombotikus hatás -, a VII faktor szintjének növekedését és az antithrombin III szint csökkenését figyelték meg, melyek a thrombogenitást fokozhatják, ugyanakkor a gyulladás finom markere, a CRP szintje nő, és e tényezők együttesen aktuális paraméterek között a thromboemboliás események bekövetkeztét siettethetik.  

Az ösztrogén hatásainak tisztázásában sok kérdés megválaszolatlan még. Direkt vasodilatatív és a hosszabb távú érhatásaik alapján az endotéliumra gyakorolt védő hatások eredőjeként az arterioszklerózis kialakulását és progresszióját feltartóztató mechanizmusokra derült már fény. Azonban az eddig lezárult prospektív, randomizált primer és szekunder prevenciós vizsgálatok, a primer prevenciós WHI (Women.s Health Initiative) hormonpótlás, és HERS (Heart and Estrogen-progestin Replacement Study) szekunder prevenciós alkalmazás sem mutatott ki előnyt a menopausaban szenvedő nők hormonpótlásával kapcsolatban kardiovaszkuláris szempontból. Mai tudásunk szerint hormonpótló kezelés kardiovaszkuláris szempontból sem primer, sem szekunder prevenció céljából nem indítható ( III-as osztály A szintű ajánlás) (10). Hazai szakmai berkekben rugalmasan menopausalis hormon terápiára változtatták az elnevezést is a hormonpótló kezelés helyett.

Raeven már 1988-ban leírta bizonyos rizikófaktorok gyakori együttes jelenlétét , azonban a postmenopauzális metabolikus szindróma gondolatát Spencer és munkatársai vetették fel 1997-ben (11). A hipertónia, obesitás, insulin rezisztencia, károsodott endotél funkció tirglicerid és LDL koleszterinszint emelkedés, fibrinogén és húgysavszint emelkedés hyperinzulinaemia, fokozott plasminogén aktivátor inhibitor szint kialakulás jellemzi. Az obesitas önmagában szimpatikus aktivációval jár, különösen a vese szintjén, ami fokozott renin kiáramláshoz vezet, és ezzel is hipertónia kialakulását segíti elő (35). A menopausa utáni metabolikus szindroma kialakulásában központi szerepet játszik a glukóz metabolizmus megváltozása. Az ovárium funkciójának kimerülése kezdetben a glukóz stimulálta inzulin szekréció csökkenésével jár (12), ez pedig hiperglikémiát tart fenn, ami az ateroszklerózis kialakulásában szerepet játszik, és hiperinzulinémiához is vezet.(13) A hiperinzulimémia a renális nátrium reapszorció fokozásában is szerepet játszik, és a szimpatikus idegrendszert stimulálja, a vaszkuláris endotél és simaizomsejtek növekedését tartva fenn, aminek egyik klinikai következménye lehet a hipertónia kialakulása is. Menopausában jelentősen nő a diabetes mellitus incidenciája , az pedig ismert tény, hogy a II-es típusú diabetesben szenvedő nők halálozása hátterében fele részben szív és érrendszeri ok áll. Esélyeiket is úgy kell tekintenünk, mintha már egy miokardiális infarktust elszenvedtek volna(14). Mindezek alapján felismerték, hogy a klimaktérium a kardiális a cerebrális és a perifériás érbetegség szempontjából fokozott kockázatot jelent.

A változás korát kísérő számos anatómiai és élettani változásra derült fény. A bal kamra falának megvastagodása, vagyis a balkamrai koncentrikus remodelling, ok és következmény is a hipertónia kialakulásában (15). A mitrális apparátus fokozott kalcifikációja és az inotrópia csökkenése szintén a menopauzális változásokkal jár együtt (16, 17). A női nemet alapvetően rövidebb testméretéhez tartozó rövidebb artériás fa, gyorsultabb pulzushullám, nagyobb augmentációs index, és gyorsabb szívműködés jellemzi. A gyorsabb szívműködés következtében rövidebb diasztolés idő és gyors diasztolés vérnyomásesés, kisebb lökettérfogat és alacsonyabb szisztolés és diasztolés vérnyomás alakul ki a nőkben a férfiakkal összehasonlítva. A korosodással, pontosabban a változás korával az ösztrogén hatásainak kiesésével elasztin és kollagén akkumuláció indul meg az artériás rendszerben az aorta falában. Ez a pulzushullám sebességének fokozódását okozza, méghozzá nagyobb és gyorsabb mértékben a nőknél mint a férfiaknál. Az idők folyamán a szisztolés vérnyomás értékének növekedését is nagyobb mértékű emiatt, és így fordul meg az arány a férfiak és nők között a hipertónia vonatkozásában a postmenopausa idejében18). Ennek következményeképp 50 éves kor felett időskori izolált szisztolés hipertónia gyakorisága is nagyobb nőkben, mint férfiakban (19,20). Menopausaban az endogen NO produkció is csökken így az endotél függő vasorelaxáció sérül, de az ateroszklerotikus folyamatok is felgyorsulnak. Így a fokozott thrombocyta aggregáció, a gyulladásos sejtek kitapadása az erekben, a lokális prosztaciklin termelés csökkenése és a simaizomsejtek felszaporodása és vándorlása mind aterogén irányban hatnak. A változások végül az artériafal merevségét okozzák, a nagy rugalmas és a középnagy erekben csökken a tágulékonyság. A megfigyeléseket klinikai vizsgálatok eredményei is alátámasztják: Nemrégiben közölt vizsgálatban Staessen és munkatársai a nagy artériák ruglamasságában bekövetkezett változásokat követték nyomon az ultrahang technika segítségével. Tanulmányukban arra a következtetésre jutottak, hogy az aorta merevségét önmagában a menopausa is fokozza, hozzájárulva ezzel a szisztolés nyomás emelkedéséhez és a pulzusnyomás növekedéséhez (21).

 

Nem gyógyszeres kezelés: 

Posztmenopauzában a hipertóniás nők gyakran több rizikó tényező kockázatát is viselik. Egyrészt a kor és a magas vérnyomás már eleve kettős támadáspontot jelent, azonban gyakran túlsúlyosak, és a lipid paraméterek kedvezőtlen változásai, valamint inzulin rezisztencia, csökkent glucose tolerancia is társul a posztmenopauzális rizikó faktorokhoz. A kockázati tényezők együttes jelenléte a veszélyeztetettséget hatványozottan fokozza, így azok egyenkénti gondos felkutatása után egymás utáni korrekciójukra kell törekednünk. 

A rizikó státus felmérése után a nem gyógyszeres kezelés, az életmódváltás jelentőségét kell tudatosítanunk. A TOMHS (Treatment Of Mild Hypertension Study) vizsgálat eredményei óta tudjuk, hogy a nők hipertóniájának kezelése során az életmódváltás kevésbé sikeres, mint a férfiaknál, talán legfőképpen azért, mert a nők a súlyukból annak hormonális okai miatt is kevesebbet tudnak leadni. Az ülő életmód elkerülése azonban nagyon fontos, a naponta 30-40 percnyi testedzés, akár csak erőteljes séta formájában is, a testsúly és a vérnyomás csökkentése (22) mellett az oszteoporózis megelőzésében is segítséget nyújthat. A napi rendszerességgel beiktatott mozgás mellett a megfelelő diétás kiegészítések: a sóbevitel visszaszorítása, a zsír- és szénhidrátszegény étkezések, sok rostanyag, zöldség és gyümölcs fogyasztása is csökkentett kalóriabevitelt eredményez és 2-5- Hgmm-ben kifejezhető vérnyomáscsökkenést is a DASH ( Dietary Approaches to Stop Hypertension) vizsgálat eredményei szerint (23). Az alkoholfogyasztás redukálása napi 15- grammra, (napi 1,5 dl bor) véd a kardiovaszkuláris veszélyeztetettséggel szemben. A dohányzás felfüggesztésére és a stressz helyzetek kerülésére való bíztatás is fontos része a terápiának.

 

Erre vonatkozólag az érvényben lévő ajánlások nem tesznek különbséget a nemek szerint. Megállapítást nyert nagy nemzetközi hosszú távú vizsgálatok eredményei alapján, hogy a nők és férfiak egyformán reagálnak az antihipertenzív kezelésre(24). Az antihipertenzív kezeléssel 40%-os stroke redukciót és 16-20%-os koronária esemény prevenciót lehetett elérni. Tekintettel azonban a menopauza korba lépő nők speciális helyzetére, az irodalomban számos utalást találunk erre(25,26,27,28,29,30). Posztmenopauzában gyakori a rizikótényezők halmozódása, a lipid profil kedvezőtlen átalakulása, az obesitas, a csökkent glukóz tolerancia és a diabetes mellitus megjelenése is. Lehetőség szerint olyan gyógyszert kell választanunk, amely mellékhatásaival nem rontja tovább a beteg állapotát. 

A thiazid diuretikumok megfékezik az osteoporozist, azonban számolnunk kell a tartós alkalmazásuk során kialakuló hiperlipémiával, valamint hipokalémiával és hiponatrémiával, melyekre szakirodalmi adatok szerint a nők hajlamosabbak, mint a férfiak.Ezért a diuretikumokat kis dózisban és gyakran kombinációs terápia egyik tagjaként javasolt alkalmaznunk a változás korát már betöltött hölgyek antihpertenzív kezelésében. Az újabb ajánlások szerint a kombinációs terápia szerepe megnőtt, hiszen, ha a mért vérnyomás 20/10 Hgmm-mel nagyobb mint a célul kitűzött érték, akkor elev két szer együttes adását kell választanunk. A diuretikumok szerepe a kombinációs kezelés kialakításakor alapvető, terápiás kiegészítő, komplementer hatásuk miatt. 

A béta-blokkoló kezelés a posztmenopauzális hipertóniához társuló koszorúér betegség kezelésében igazolt előnyei miatt fontos szerepet játszhat ismert mellékhatásai ellenére is.Ezek kiküszöbölésére célszerű a harmadik generációs béta1,béta-2, és alfa blokkoló hatással is bíró úgynevezett vasodilator típusú szerek közül választanunk.  

A Ca- antagonista kezelés idősebb hipertóniás nők esetében első rangú választás a STOP 1-2- és a STONE ill . a SYST-EUR avagy annak keleti párja a Syst-China eredményei alapján is. Ezekben a vizsgálatokban hosszú hatású dihidropyridin típusú Ca-antgonisták előnyei bizonyosodtak be. Metabolikus szempontból semlegesnek is a Ca-antagonisták csakúgy mint az ACE-gátlók és szelektív alfa-1 gátlók is. 

A centrália hatású imidazolin agonista moxonidin és rilmenidin egyaránt kedvező lehet a hipertónia ezen speciális fajtájában Postmenopausalis hipertónia terápiájában ugyanis a szimpatikus aktivitás gátlására ható szerek is előnyösek lehetnek a korral és a menopausaval együtt fellépő szimpatikus aktivitás feltartóztatásában(34).Számos klinikai vizsgálat eedménye utal arra, hogy a perifériás szimpaikus idegeknek fontos szerepük van a hipertóniában és újabb kisérletek eredményei tanusítják hogy lehetnek olyan eltréséek a központi odegrendszer szimpatikus magvaiban melyek fokozott szimpatikotóniára és hipertóniára hajlamosítanak. Az ösztrogén vesztés -a posztmenopauzális állapot- a szimpatikus idegrendszert több módon aktiválja: (a) a szimpatkus tónus fenntartásáért felelős agyi magvak aktivitásának befolyásolásával, (b) a szimpatikus idegrendszer baroreflexes szabályozásának gyengítésével, (c) a perifériás faktorok közvetlen befolyásolásával(41). A menopausa körnéykén lévő nőknél az ösztrogén pótlása csökkenti a szimpatikus aktivitást, sebészeti beavatkozás követketében létrejött menopausa azaz ösztrogénhiányos állapot pedig szimpatkus hiperaktibitást eredményez(42). 

Az utóbbi évtizedek kutatási eredményei az endotélium vaszkuláris homeosztázisban betöltött alapvető egyensúlyozó szerepére világítottak rá, mely aktív endokrin szervként működve számos szabályozó rendszerünk alapját képezi. Döntő szerepet játszhat többek között az érrendszer vasoregulációjában, az ér átmérőjének szabályozásában, az érfal simaságának, a vér folyékonyságának biztosításában, a vér alvadékonyságának befolyásolásában és az atherogenezis feltartóztatásában is (31). Kimutatták, hogy a rizikófaktorok hatására az endotélium működése károsodik és endotél diszfunkció alakul ki, ami a kardiovaszkuláris betegségek kifejlődésének egyik első lépcsőfoka. A hipertónia és a menopauza egyaránt endotél diszfunkciót hoz létre(32). Jó választásnak ígérkezik ezért posztmenopauzális hipertóniában azon gyógyszereknek alkalmazása, melyek az endotélium működését képesek helyreállítani. Az antihipertenzív szerek közül a Ca-antagonisták bizonyos csoportjáról, a harmadik generációs béta-blokkolókról és a szöveti típusú ACE-gátlókról ez már bebizonyosodott. Az endotél diszfunkció csökkentésének képessége a HMG Co-A reductase gátlószerekkel, a sztatinokkall és az ösztrogénnal kapcsolatban már előzőleg is ismert volt. Az ösztrogén és a szöveti típusú ACE-gátlók endotélvédő mechanizmusait összehasonlítva az utóbbiak posztmenopauzalis hipertóniában történő alkalmazásának kettős indikációja tűnik igen előnyösnek: a vérnyomás csökkentése és az érfali célszervvédelem megvalósítása mellett a hormonhiányos állapotban létrejövő endotéldiszfunkció korrekcióját is elősegítik. 

Alig van olyan klinikai vizsgálat, melynek kérdésfeltevése kifejezetten a posztmenopauzalis nők hipertóniájára irányul, MADAM (Moexipril as Antihypertensive Drug After Menopause) program talán az egyetlen, amelyben - a hazánkban egyébként nem elérhető moexipril - hatékonyságát vizsgálták és igazolták is több egyéb antihipertenziv szerrel való összehasonlításban is. Az antihipertenzív szereknek az endotéliumra gyakorolt korrekciós képességét a BANFF (Brachial Artery Normalisation of Forearm Function) c. tanulmány vizsgálta, mely 4 antihipertenzív gyógyszer tekintetében hasonlította össze és értékelte primér végpontként az endotél funkció változását. Áramlás indukálta dilatáció mérésével(FMD): az alkari arteria brachialis áramlás indukálta vasodilatatív képességének változásával detektálták az endotélium működését, mivel az NO felszabadítás egyik legerősebb ingere az áramlás maga az un. „shear stress”. 8 hetes kezelési és 2 hetes kimosási periódusok követték egymást. A 4 alkalmazott antihipertenzív szer közül - quinapril, enalapril, losartan, amlodipin - egyedül a quinapril kezelés nyomán történt szignifikáns változás az áramlás indukálta vasodilatációban (33).Az endotél diszfunkciót korrigáló képesség a szövetitípusú ACE gátlókról a QUO VADIS, és TREND vizsgálat alapján is bizonyítást nyert, így az ACE- gátló e típusainak alkalmazása (quinapril, perindopril, ramipril) előnyös választás a változás korába érkezett hiperóniás nők kezelésében. 

A HOPE vizsgálat eredményét is többször idézik postmenopauzális nők hipertóniájának kezelésének témakörében, bár a vizsgálat eredetileg nem a postmenopausalis nők hipertóniájának tanulmányozására irányult. A tanulmányban 9545 55 évesnél idősebb beteg vett részt, és ebből 2545 nő volt. A vizsgálat célja a kardiovaszkuláris eseményekre gyakorolt hatás felmérése volt nagykockázatú, bal kamrai diszfunkcióban nem szenvedő betegeknél. A betegek 40%-a hipertóniás volt. Tehát közel 1200 hipertóniás postmenopauzában lévő nő hipertónia kezelésére is lehetett következtetni. A vizsgálat elsődleges összetett végpontja a miokardiális infarktus, a stroke, és a kardiovaszkuláris eredetű halálozás volt. Bár a vérnyomás csökkentés mértéke kicsiny volt, 2.5 / 1,2 Hgmm, a ramipril kezelés szignifikansan javította az életkilátásokat, így a vizsgálatot 4,5 év után, de 6 hónappal a tervezett befejezés előtt le lehetett állítani etikai szempontok miatt. A női csoportot külön elemezve lényegesen kevesebb stroke, miokardialis infarktus, szívelégtelenség, szív eredetű halálozás fordult elő az ACE gátlóval kezeltek között (36). Az ACE gátló kezelés eredményessége posztmenopausális nők hipertóniájában a metabolikus neutralitás és az ösztrogénn hatásaival megfigyelt szinergizmus miatt is kedvező lehet. 

2002-ben fejeződött be az egyik legnagyobb lélekszámú antihipertenzív trial az ALLHAT, amelyben szintén 55 évnél idősebb hipertóniás betegeket randomizáltak, szám szerint 33, 357-t, akiknek közel fele szintén hölgy volt. A Ca-antagonista amlodipin, az ACE-gátló lisinopril, a thiazid típusú chlortalidon összehasonlító elemzése történt meg. Szignifikans különbség nem mutatkozott, relativ mértékben a chlortalidon okozott legnagyobb rizikócsökkentést a kombinált elsődleges végpontok tekintetében: fatalis és nem fatális miokardiális infarktus vonatkozásában (37). 

Mellékhatások tekintetében az ACE-gátló szerek által kiváltott köhögésre a nők gyakrabban panaszkodnak, általában véve is gyakrabban jeleznek mellékhatásokat, mint a férfiak (38). A Framingham vizsgálat adatai szerint a hipertóniás nők esetében - echocardiográfiás vizsálgatok eredményével igazoltan - gyakoribb a bal kamrai hipertrófia (19%), mint a férfiaknál (16%). A különbség a későbbiekben tovább nő: 70 éves korra 49% és 33% lesz a bal kamra hipertrófia előfordulásának mértéke. A stroke, a hirtelen halálozás és a miokardialis infarktus kockázatának fokozódását a bal kamrai izomtömeg növekedésével is összefüggésbe hozták. Schmieder (39) és munkatársai az ACE-gátlók bal kamrai hipertrófia csökkentő képességét találták a leghatékonyabbnak, Gosse és mtsai (40) pedig a diuretikumok bal kamrai izomtömeg csökkentő képességét találták effektívebbnek a többi gyógyszercsoporttal szemben. 

Az 50 év feletti hipertóniás nők rizikóstásuszát tekintve a gyógyszerelést nagy valószínűséggel HMG-CoA reduktáz gátlószerrel - sztatinnal -is ki kell egészíteni. Vizsgálatok egész sora tükrözi a koleszterinszintézis gátlásának hosszútávú eredményeit az életkilátásaink javítása szempontjából: akár simvastatin (4S,HPS) vagy atorvastatin (ASCOT, MIRACL) vagy egyéb sztatinok pl. lovastatin, fluvastatin használatával.  

Aspirin terápiát prevenciós céllal kis dózisban csak a nagy rizikójú hypertóniás posztmenopauzás nőknél kell alkalmaznunk: akik már koszorúérbetegségben szenvednek, vagy a koszorúérbetegség abszolút rizikójának 10 éven belüli valószínűsége nagyobb mint 20% (10).

Menopauza után a nők hipertóniájának kezelése a nők kardiovaszkuláris rizikó csökkentésének releváns kérdése. A nők életük közel egyharmadát hormonhiányos állapotban töltik el, amikor az ösztrogén védő hatása már nem juthat érvényre. A kor előrehaladása és a hormonhiányos állapot önmagában rontja a rizikóprofilt, hipertónia kialakulásával tovább fokozódik a kardiovaszkuláris események bekövetkeztének valószínűsége. Bár a hormonok visszapótlásának ideája logikus és a női nemi hormonok élettani hatásai vaszkuloprotektívek, a hormonpótló kezelés a nők kardiovaszkuláris rizikó csökkentésére sem primer prevencióban, sem szekunder prevencióban nem alkalmas az eddig lezárult prospektív vizsgálatok eredményei szerint. A hipertónia kezelésében az egyedi, személyre szabott terápia elvét kell követnünk, a társbetegségekhez illesztve, a rizkóprofilt is figyelembe véve a gyógyszerválasztásnál. A vérnyomás csökkentésén túl a célszerv védelem biztosítását is szem előtt kell tartanunk. A szív, a vese, az agy és a szem védelme mellett az érrendszer nyitottságának őrzése, és ezen belül az endotél funkciójának helyreállítása is fontos feladatunk a posztmenopauzális hipertónia kezelésében.

A nők kardiovaszkuláris veszélyeztetettsége a menopauza után megközelíti az azonos korú férfiakét. Az epidemiológiai vizsgálatok adatai szerint a rizikófaktorok között a magas vérnyomás előfordulási aránya, menopauza után biztosan meg is haladja a férfiak körében észlelt gyakoriságot. Míg 55 éves kor előtt a hipertónia a férfiak körében gyakoribb, az idősebb populációkban a nők szenvednek gyakrabban magas vérnyomás betegségben. Ezzel párhuzamosan a kardiovaszkuláris megbetegedések aránya jelentősen megnő. A statisztikák igazolják, hogy nőknél is az iszkémiás szívbetegség a vezető halálok. Egy 50 éves nőnek közel 50 % az esélye, hogy iszkémiás szívbetegségben szenvedjen, sőt 36% az esélye annak, hogy abban is haljon meg. Összehasonlításképpen: ebben az életkorban annak a valószínűsége, hogy emlőrák alakuljon ki, mindössze 10%, és hogy ez okozza majd halálát is egy 50 év körüli hölgynek, az csak az esetek 3%-ában fordul elő. Ezek a statisztikai adatok felvetik a női nemi hormonok és a kardiovaszkuláris megbetegedések oki összefüggésének lehetőségét, melyet az a megfigyelés is megerősít, hogy azonos korú nőkben a kardiovaszkuláris megbetegedések incidenciája nagyobb a már menopauzába kerültek között, mint a még normális vérzési ciklust mutató társaik esetében. A kardiovaszkuláris rizikó csökkentésében a posztmenopauzális hipertónia felfedezése és gyógyítása döntő jelentőségű a nők életkilátásainak javításában.

 

1. Oparil S, Yiu-F Chen: Cardiovascular disease in women: an overview. Hypertension after menopause edited by: Stimpel M, et Zanchetti Walter de Gruyter New York p:3-21:1997 

2. Rosenthal T, Oparil S, :Hypertension in women J.Hum Hypertens. 2000:oct -nov (10-11):691-704 

3. Ottesen B, Pedersen AT, :Physiological effects of ovarioan hormones. Eur Heart 

J. 17 1996 (Suppl.D) p:20-26  

4. PopeJH,Aufderheide TP,RuthazerR et al.:Women and minorities often have atypical symptoms when suffering a heart attack or angina New Engl.J.Med 2000:342(16):1163-1170 5. Iezzoni LI, Ash AS, Schwartz M,:Women receive less aggressive treatmentthan men after a heart attack and are more likely to die while in the hospital. Med Care 1997:35(2):158-171 

6.Prior JC, Perimenopause: the complex endocrinology of the menopausal transition. Endocr.Rev.1998 19:397-428  

7. Katzenellenbogen BS,: Estrogen receptors: bioactivities andinteractions with cell signaling pathways Biol .Repr. 1999 54: 287-293 

8. Mendelsohn ME, Karas RH, The portective effects of oestrogen on the cardiovascular system. New Engl. J.of Med. 1999vol:340 No 23 p: 1801-11 

9. The writing group of PEPI trial:Effects of estrogen/progestin regimens on heart disease risk factors in postmenopausal women. JAMA 1995 Jan 18, vol 273 No.3 p:199-208: 

10. Mosca L, et al, -the Expert Panel Writing Group-: Evidence- Based Guirelines for Cardiovascular Disease Prevention in Women J. Am. Coll. Cardiol. 2004 :43:900-921  

11. Spencer CP, Godsland IF, Stevenson JC, : Is there a menopausal metabolic syndrome? Gynecol Endocrinol.1997 11:341-355  

12 Walton C, Godsland IF, Proudler A, et al: The effects of the menopause on insulin sensitivity,secretion and elimination in nonobese, healthy women. Eur. J. Clin. Invest. 1999 23:466-473  

13. Aronson D, Rayfield EJ: How hyperglycemia promotes atherosclerosis: molecular mechanisms. Cardiovasc. Diabetol. 2002 1:1  

14. Mercuro G, Zoncu S, Cherchi A, et al.: Can menopause be considered an independent risk factor for cardiovascular disease? Ital. Heart. J 2001 2:719-727 

15. Hinderliter AL, Sherwood A, Blumenthal JA, et al: Changes in haemodynamics and left ventricular structure after menopause.Am.J. Cardiol 89:830-833 2002 

16. Tenenbaum A, Fisman EZ, Pines A et al:Gender paradox in cardiac calcium deposits in middle -aged and elderly patients: mitral annular and coronary calcifications interrelationship. Maturitas 2000 36: 35-42. 

17. Pines A, Fusman EZ, Shemes J,et al: Menopause-related changes in left ventricular function in healthy women. Cardiology 1999. 80: 413-416  

18. Safar ME, Smulyan H.: Hypertension in Women. (rewiev) American Journal of Hypertension 2004: 17: 82-87 

19. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG, Thijs L, Den Hond E, Biossel J-p, Coope J, Ekbom T, Gueyffier F, Liu L, Kerlikowske K, Pocock S, Fagard RH: Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension int he elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000: 355:865-872 

20.Martins D, Nelson K, Pan D, Tareen N, Norris K, The effect of gender on age-related blood pressure changes and the prevalence of isolated systolic hypertension among older adults: data from NHANES III. J Gend Specific Med 2001:4: 10-13 

21. Staessen JA, Van der Heijden-Spek JJ, Safar ME et al: Menopause and the characteristics of large arteries in a population study. J-Hum. Hypertens 2001: 15: 511-518 

22. Moreau KL, Degarmo R, Lauglex J, et al,: Increased daily walking lowers blood pressure in postmenopausal women. Medicine and Science in Sport and Excercis 2001: 33(11) 1825-31 

23.Moore TJ, Vollmer WM, Appel LJ, Sacks FM, Svetkey LP, Vogt TM, Conlin PR, Simons-Morton DG, Carter -Edwards L, Harsha DW Hypertension 1999: 34:472-477 

24. Gueyffier F, Boutitie F, Boissel JP, et al for the INDANA Investigators. Effect of antihypertensive drug treatment on cardiovascular outcomes in women and men: a meta -analysis of individual patient data from randomised controlled trials. Ann. Intern. Med 1997.:126: 761-767.  

25. Kaplan M N.: The treatment of hypertension in women .(review article) Arh. Intern. Med 1995: vol 155: Mar 27 . 563-567 

26. August Ph, Oparil S: Hypertension in women (commentary) The Journal of Clin. Endocr. and Metabolism. 1999 vol.84 No6 1862-1866  

27. Parker MH, A Rewiev of Cardiovascular Disease and Treatment Differences in Women Journal of Pharmacy Practice 2003:16.3 157-163 

28. Harrison BL, Raij L, Postmenopausal hypertension Curr Hypertens. Rep 2000: 2, 202-207 

29. Fisman EZ, Tenenbaum A, Pines A, Postmenopausal hypertension from a clinical view Curr. Hypertens. Rep. 2002: 4: 464-470 

30. Pines A, Fisman E,Z: Hypertension in menopausal women- a special case, for special treatment? Gynecol.Endocrinol, 2001:14:397-405  

31.Sica D.A: Endothelial cell function:new considerations Eur. Heart. J. 2000 Supplements:2 (Suppl B)- B13-21  

32. Taddei s,Virdis A, Ghiadoni L, Mattei P, Salvetti A, Sudano I, Bernini G, Pinto S: Menopause is associated with endothelial dysfunction in women (scientific contribution)Hypertension 1996 28/4 :576-582  

33. Anderson TJ, ElsteinE, Harber H, Francois Charbonnoeau: BANFF Brachial Artery Normalisation of Forearm Function .J AmColl Cardiol, 2000 35:60-66 

34. Seals D, Esler M, Human ageing and the sympathoadrenal system. J Physiol. 2000: 528: 3:407-417 

35. Reckelhoff JF, Fortepiani LA, Novel Mechanisms Responsible for Postmenopausal Hypertension Hypertension, 2004: 43:918-923 

36. Yusuf S, Sleight P, Pgue J, et al: Effects of an angiotensin converting enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med 2000: 342:145-153 

37. The Allhat Officers and Coordinators: Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker v.s. diuretic. JAMA 2002 :288: 2981-97 

38.Lee YJ, Chiang YF, Tsai JCR: Severe nonproductive cough and cough-induced stress urinary incontinence in diabetic postmenopausal women treated with ACE inhibitor. Diabetes Care 2000:23: 427-429  

39.Schmieder RE, Martus P,Klingbeil A,:Reversal of left ventricular hypertrophy in essential hypertension. A metaanalysis of double blind randomised studies. JAMA 1996 275: 1507-13  

40. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al : Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive treated patients. J Hypertens 2000:18, 1465-75: 

41.Wyss JM, Scott H, Carlson : The influence of hormone replacement therapy on sympathetic nervous system and hypertension. Current Hypertension Reports 2003,5: 241-246 

42.Mercuro G, Podda A, Pitzalis L, et al.: Evidence of a role of endogenous estrogen in the modulation of autonomic nervous system. Am.J. Cardiol.2000, 85:787-789